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p53失活会导致肿瘤基因组发生特定款式的进化
发布日期:2022-09-01 19:43    点击次数:186

p53失活会导致肿瘤基因组发生特定款式的进化

撰文|雪月

TP53肿瘤扼制基因的失活、突变与侵袭性和难治性肿瘤辩论。早期的扣问是将p53与DNA毁伤联接的细胞周期搜检点辩论起来。P53失活导致基因组不踏实,这也标明p53充任基因组守护者,注目细胞出现促肿瘤突变。之后的扣问又标明p53在转录水平上多种细胞生物学经由。这些作用都能扼制肿瘤发生。扼制p53这些经由对肿瘤守护也至关紧迫。关联词杂合性p53缺失影响肿瘤发生的款式还知之甚少。而基因组不踏实性何如塑造p53突变谱系也尚不明晰。

2022年8月17日,来自挂牵斯隆-凯特琳癌症中心的ScottW.Lowe团队在Naure上发表题为Orderedanddeterministiccancergenomeevolutionafterp53loss的著述。该著述通过自创的p53突变跟踪系统揭示了p53失活会导致基因组发生特定款式的改变,而不是当场发生突变。何况这一款式在人肿瘤中也存在。

作家最初在小鼠胰腺癌模子KPC。这个模子由致癌KrasG12D等位基因激活和TP53单个等位基因失活出手的。在肿瘤发展经由中,另一个p53也会丢失。为了加速本质扣问并完毕特定阶段基因遏制,作家征战了一系列多等位基因胚胎干细胞(GEMM-ES)产生的PDAC模子。通过在抒发突变Kras的胰腺细胞中整合联接抒发的shRNA,作家接下来扣问了肿瘤扼制分子丢失在肿瘤早期造成的作用。为了跟踪细胞失去等位p53基因活性,作家缠绵了一个跟踪系统。要是一个p53基因失活,细胞为双荧光阳性,一朝另一个p53失活,细胞会变成单荧光阳性。这么就不错分析在p53诊治经由中基因款式的变化。

分析发现PDAC中保留一个p53的细胞仅仅施展出癌前组织病理特征,无论细胞位于肿瘤内哪些位置。杂合性p53的丢失也即是两个p53都失去活性的细胞则具有肿瘤恶性组织学的特征。而且从PDAC组织均分选出的两个p53都是失活的细胞具有更大的肿瘤联接能力。这些后果标明在抒发致癌Kras的胰腺细胞中单个p53活性丢失并不及以赋予盛大的致癌能力,跟着时分推移,高水平联接癌症的能力是靠p53双失活获取的。

为了磋商p53失活后对基因组的影响,作家进行了sparseWGS分析,综合新闻发现一个p53失活的细胞很少有拷贝数改变,何况都是二倍体,而两个p53都失活的细胞基因组还是高度重排,也常是多倍体。作家有深刻分析了与肿瘤出手关系的一些基因突变发现,P53突变肿瘤中的基因组进化的遴荐在物种之间是雷同的,这些突变在p53突变的人肿瘤中也存在。分析基因组进化作家发现,在基因组进化阶段,p53双等位基因缺失不错与拷贝数变化获取以及细胞倍数状况、恶性编削径直关系。随后通过分析作家莳植了胰腺癌造成经由中基因组进化的款式:p53杂合性丢失,导致系数失去活性,然后是基因缺失的鸠集、多倍体造成,染色体增益扩增,拷贝数变化更为无数。终末作家在PDAC患者均分析明察到双等位基因p53突变的多倍体比二倍体PDAC患者更容易出现出动,何况与患者存活率关系。这也标明小鼠中的基因组进化款式在人类中也存在。

本扣问欺骗小鼠胰腺癌模子以及p53突变跟踪系统阐发了在p53活性缺失导致的基因组变化以及恶性编削不是当场的,它是通过各个阶段有序的发生的,并束缚促进肿瘤进展。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05082-5

制版人:十一

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